[摘要]中藥方剂是中医防病治病的主要手段。遵循中医药理论的指导，以饮片配伍来组方制药，是一种传统中药应用模式，至今仍在临床上广泛使用。应对多因素复杂性疾病，中药方剂具有理论优势和丰富的临床应用经验，但科学研究基础较为薄弱，中药药效物质和作用机制缺乏科学认知，导致中药方剂发挥疗效的规律认识不足，影响了中药疗效的稳定发挥，也阻碍了中药产品质量的提升。组分中药是在传承基础上的创新，突破了仅凭经验组方的传统，实现从饮片配伍到组分配伍的转变，是中医药现代化研究的一项重要成果。在3个国家“973”计划项目支持下，以揭示方剂配伍理论的科学内涵、研发创新中药为目的，围绕“两个相对清楚”，开展理论创新和技术创新，开拓了组分中药研究方向。十多年来，随着研究的深入和应用的扩展，组分中药和效应配伍理论方法不断得到发展完善。组分中药理论价值不仅是在新药发现方面，更重要的是搭建了传统中医药学与现代科学技术沟通融合的桥梁，构建了关键技术体系，符合中药行业创新发展的需求。该文着重介绍组分中药研究历程、相关概念和技术发展以及在中医药理论研究、创新中药研发、中成药二次开发和制药技术升级换代等方面的应用前景。
[关键词]组分中药； 方剂配伍； 效应配伍； 中药现代化
[Abstract]Traditional Chinese medicine （TCM） prescription is the main therapies for disease prevention and treatment in Chinese medicine Following the guidance of the theory of TCM and developing drug by composing prescriptions of TCM materials and pieces， it is a traditional application mode of TCM， and still widely used in clinic TCM prescription has theoretical advantages and rich clinical application experience in dealing with multifactor complex diseases， but scientific research is relatively weak The lack of scientific cognition of the effective substances and mechanism of Chinese medicine leads to insufficient understanding of the efficacy regularity， which affects the stability of effect and hinders the improvement of quality of Chinese medicinal products Componentbased Chinese medicine （CCM） is an innovation based on inheritance， which breaks through the tradition of experiencebased prescription and realize the transformation of compatibility from herbal pieces to components CCM is an important achievement during the research process of modernization of Chinese medicine Underthesupportof three national "973" projects， in order to reveal the scientific connotation of the prescription compatibility theory and develop innovative Chinese drugs， we have launched theoretical innovation and technological innovation around the "two relatively clear"， and opened up the research field of CCM. CCM is an innovation based on inheritance， breaking through the tradition of experience based prescription， and realizing the transformation from compatibility of herbal pieces to component compatibility， which is an important achievement of the modernization of traditional Chinese medicine In the past more than 10 years， with the deepening of research and the expansion of application， the theory and methods of CCM and efficacyoriented compatibility have been continuously improvedThe value of CCM is not only in developing new drug， more important is to build a communication bridge between traditional Chinese medicine and modern science and construct the system of key technologies which meet the need of innovation and development of TCM This paper focused on the research progress， related concepts and technology development of CCM， as well as its application prospect inthe theory research of Chinesemedicine， development of innovative Chinese drugs， secondary development of Chinese patent medicine and upgrading of pharmaceutical technology.
[Key words]componentbased Chinese medicine； compatibility of Chinese medicinal prescription； efficacyoriented compatibility； modernization of Chinese medicine
理论的发展源于实践的需求，并在应用中得到检验并不断充实和完善，中医药学理论同样遵循这样的规律。与现代医学一样，中医药学理论也不是一成不变的，而是与时俱进，不断进步的。特别是近几十年来，中医药学在传承固有理论基础上，不断吸收现代医学的理念、方法和技术为我所用，既加深了对中医药学科学内涵的诠释，又丰富完善了中医药学理论，同时也推动了新理论的形成和发展。
当前，以肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病、老年病为代表的复杂性疾病成为疾病谱的主体。以成分、单靶点为主的化学药物的局限性受到关注，具有综合干预效应的复方药物逐步被世界医药学界重视，成为21世纪药物研发的重要方向。中药方剂是复方药物的典型代表，蕴含了丰富的临床和药学经验，为复方药物发展可提供原创思维和理论借鉴。
几千年来，中药饮片配伍配比组成的方剂是中医防病治病的主要手段，通常包括湯剂及丸散膏丹等剂型。根据临床治则治法，遵循君臣佐使、七情和合等中医药理论的指导，以饮片配伍来组方制药，是一种传统中药应用模式，具有悠久的历史，积累了丰富的经验，至今仍在临床上广泛使用。
然而，“丸散膏丹，神仙难辨”。由于中药复杂的化学成分和复方用药，其作用途径和机制又是一个复杂巨系统，研究难度大，研究思路和方法都充满挑战。中药方剂起效的物质是什么？起作用的机制是什么？组方配伍是否合理？ 配比是否适当？如何进行配伍配比优化设计？这些问题都是方剂研究的关键科学问题，是中药现代化和国际化的基础性问题，也是催生组分中药理论形成的内在动力。
1组分中药的研究历程
方剂配伍主要是药味构成和剂量比例。药味配伍的原则是君臣佐使、七情和合、性味归经、升降浮沉，实现方证相应、增效减毒。总体上看，方剂配伍理论方法随着时代发展和技术进步也在不断发展变化。
方剂是复杂体系，人体也是复杂体系，方剂服用后与人体发生作用，发生物质变化和转化，产生针对机体功能的整合调节作用。应对多因素复杂性疾病，中药方剂有理论上优势，但科学研究基础薄弱。中药饮片中所含的化学成分的药理活性、作用机制、体内过程与相互作用都是需要回答的问题，需要加强基础研究。
传统方剂配伍理论研究与发展主要依赖临床经验总结和医家的感悟，对科学内涵的诠释和规律的揭示相对薄弱。20世纪70—80年代以来，我国学者从不同角度对方剂相关理论开展基础研究，对传统经方、类方、药理活性及机制、化学成分及代谢规律等方面进行了探索研究和探索。组分中药是在中医药现代化研究和现代中药创制过程中不断发展形成的。组分中药的产生体现的是传统理论与现代科技的结合，有鲜明的时代特点。
组分中药理论源于方剂配伍关键科学问题的研究过程。中药在临床应用的基本形式是方剂，传统方剂多为饮片配伍，所含化学成分十分复杂，如何分离、鉴定活性成分，分析药理作用及体内过程，优化配伍配比，评价配伍作用变化规律都是方剂配伍研究首先需要解决的关键科学问题。面对复杂的研究对象，需要理念的更新和研究方法的突破。1999年科技部立项支持中医药行业首个“973”计划项目——“方剂关键科学问题的基础研究”（G1999054400），先后由王永炎和张伯礼为首席科学家，项目的一项主要成果是初步阐释了方剂配伍理论的科学内涵，提出了组分配伍研制现代中药的理念，建立了相关技术方法。后续以张伯礼为首席科学家的团队先后承担完成了“方剂配伍规律研究”（2005CB523400）和“治疗心血管疾病有效方剂组分配规律研究”（2012CB518401）项目，进一步发展构建了组分中药研制的技术体系，诠释了方剂配伍规律的科学内涵，发展了组分中药和配伍相关理论，建立了中药组分库及筛选系统，研发了多个组分中药。实现了以药效物质、作用机制相对清楚的临床有效小复方为基础，建立了“标准组分、组效关系、组分配伍、优化设计”的效应组分中药研发模式；提出“强化主效应，兼顾次效应，减少副效应”的配伍策略；建立了中药多组分体内过程、“七情和合”的相互作用、网络调控机制研究等关键技术；诠释了方剂配伍理论的科学内涵，为现代中药研制、二次开发及产业技术升级提供理论基础和技术支撑[13]。
2组分中药相关概念
组分中药是以中医药理论为指导，遵循方剂配伍理论与原则，吸收现代药物研制方法和技术，由有效组分配伍而成的现代中药，是创新中药研究的一种途径。组分中药的特点是“两个相对清楚”：物质基础及其作用机理相对清楚。具有相对满足现代药物质量可控，安全性、有效性证据较充分的特征。组分中药的作用机制是基于组效关系的多途径、多靶点、多效应网络整合调节，既保持了中药方剂的优势，又提高了中药制剂质控水平[1，45]。
与组分中药相关的概念有中药成分、部位、组分、标准组分、组分配伍、组效关系等。中药成分是指来源于中药材、饮片或方剂中的化学物质的总称，其中能够通过药效学实验证明其对某种疾病模型具有治疗作用时，则被称之为有效成分。有效成分根据其化学成分属性可分为具有相似理化性质和活性的成分群，称为有效部位，如皂苷类、黄酮类、酚酸类。中药组分是组分配伍的基本单元。中药组分来源于有效部位或部位群，是具有较高同质性的成分群或具有一定比例的组合物，其化学成分可识别，且各成分比例相对固定。其活性一般可表征并可重复。标准组分是有系统化学和药理活性表征的组分，药效物质及作用机制相对清楚，有稳定的制备工艺和质量控制标准，可重复制得[12]。
方剂配伍是指在中医药学理论指导下将2种或2种以上的中药材配合使用，这种配合具有一定的秩序性和互补性，配伍的终极目的是满足临床治疗需要，达到增效减毒的效果。组分配伍优化设计是研制组分中药的关键技术。在中医药理论指导下，按照配伍的原则，引进现代药物设计的理念和方法，针对具体适应病证，以组效关系为基础，将若干中药标准组分按照强化主效应、兼顾弱效应、减少副效应的效应配伍原则，进行活性导向下的配伍配比优化设计过程，其技术核心是不同层次实验研究和综合寻优算法。组效关系是指不同组分具有不同的效应，组分与效应的相应关系及不同组分配伍后产生效应关系的变化，是组分配伍配比优化的基础[12]。
3组分中药研发技术及进展
组分中药研制的关键是标准组分的制备和配伍配比的优化。随着现代科学技术的快速发展，中药化学成分分析、提取、分离、浓缩、活性评价、優化筛选及计算方法等都取得了长足进步，相关技术在实验室和工业化生产中都得到了推广应用，为开展组分中药相关研究提供了方法学基础。
31组分制备高效率、规范化、可重复的中药标准组分提取分离技术，是研制组分中药的关键步骤。标准组分制备工艺及参数优化需要从实验室研究开始，同时必须考虑到满足生产实际需要，从实验室到工业生产的转化过程，综合考虑成本和效率。近20年来，中药提取分离技术方法迅速发展，在传统方法的基础上，涌现出许多提取分离效率更高的新技术。如提取方法从煎煮法、渗漉法、浸渍法、升华法、回流提取法、蒸馏法等发展到酶解法、组织破碎提取法、超声辅助提取法、微波提取法、半仿生提取法超临界流体萃取法等。分离方法也从溶剂分离、沉淀、分馏、升华、结晶等技术方法发展到膜分离、液液萃取、柱色谱技术、高速逆流色谱、制备型加压液相色谱等新技术方法。干燥方法也不断发展，包括真空干燥、喷雾干燥、沸腾干燥、冷冻干燥等技术均在生产中应用。不同的提取分离方法的应用需根据中药组分的特点和需求选取适合的方法，传感器件、信息处理和控制技术使自动化仪表和计算机控制系统取代了传统的人工操作，可实现了中药制药的在线监控和自动化生产[6]。
32组效关系评价中药组分活性及组效关系评价方法不仅用于表征组分的功效，也用于组分配伍配比的优化过程。中药药理学研究新技术方法有体液（血液、脑脊液、组织液、淋巴液等）药理学、细胞药理学、分子药理学、网络药理学、系统药理学，肠道内生菌群网络调节、机体内源性网络功能状态评价技术、动态可视化技术等。结合现代生物医学的方法技术，建立了系列动物模型，包括自发性疾病模型，基因工程动物模型，传染病、药物诱导和手术动物模型，模式生物模型等，以及各种人、哺乳动物来源细胞模型和分子模型。从实验伦理学和效率性价比来看，组分活性评价更适宜采用细胞药理学进行研究，也有更好的早期导向作用，当然这需要对所治疗疾病机制有较明确的认识[2，6]。
33配伍综合寻优方法组分配伍配比的优化方法也在不断发展。除了传统的正交设计、均匀设计、析因设计等方法外，还发展了适合组分配伍优化评价的基线等比增减设计、EDNMMO三联法、单目标组分配伍优化方法等，还发展了基于整体观的“等效成分群”研究方法、计算机虚拟筛选方法、基于代谢组学的中药组效关系研究方法、多目标协同优化方法、加权多目标优化方法、基于“失和/求和”网络建模方法和基于含量加权网络建模法等[12，78]。新技术方法超越了单靶点思想的束缚，从多靶点的整合调节综合效应研究策略出发，开拓了整合效应分析和多目标作用综合优化的研究途径。
34药代动力学技术中药药代动力学是新开拓的研究领域，由于中药化学组成复杂，微量成分多的特点，需探索内容颇多，组分中药更适宜开展中药药代动力学研究。具体说是从中药活性成分能否被机体有效利用的角度出发，研究中药组分在机体内吸收、分布、代谢、排泄过程及药代效应特点。适合中药药代动力学研究的新技术方法，包括脉冲梯度色谱技术、微量物质富集方法、多向药代动力学方法、反向药代动力学方法、药代Markers、多组分整合药代动力学、细胞药代动力学及药代和谐等新理念和新方法得当应用，有助于中药多成分药代动力学研究的进展[6，910]。
35安全性评价技术安全性评价是研制组分中药的重要内容，将为临床用量和疗程提供重要信息。组分中药的安全性和成药性需要通过系统毒理学研究。目前风险信号早期发现、评估、控制、预警等技术体系取得显著进展，如液质联用技术、基因组学及芯片技术、代谢组学、药物代谢酶评价等中药配伍安全性研究技术得到广泛应用。一些适合中药特点的动物模型、细胞模型或模式生物模型得到应用，并用于配伍增效减毒的评价中，有助于安全性问题的早发现、早决断，提高组分中药新药成药性[6，11]。
4组分中药理论的应用
组分中药理论方法及关键技术不断发展完善，并在中医药科学内涵诠释、现代中药新药研制、名优中成药二次开发和中药制药技术升级换代等领域发挥着理论指导和方法学支撑作用。
41中医药理论科学内涵的诠释为了科学阐释中药基础理论的深刻内涵，中医药研究者开始寻求与化学、生物信息、数学、计算机等科学工作者进行跨学科合作，特别是借助系统科学、复杂科学的思想方法和技术手段，开展多学科的交叉研究，加速对中药核心理论的科学诠释与创新发展。组分中药理论和方法，不仅运用于研究方剂配伍关键科学问题，同时为其他中医药理论科学内涵的诠释提供了思路和方法借鉴。目前应用涉及到的包括药性理论、炮制理论、毒性理论、配伍理论、辨证论治复方作用机制等。由于其药效物质和作用机制相对清楚，更好地适应了中药和人体两个复杂体系，适用降阶、降维的思路和“复杂简单复杂”的研究策略。
42现代中药新药研发以靶点为导向的单成分化学药物研发模式不能适应复杂疾病的需求，全球新药研发模式也在改变，复方药物研发成为新药研发的重点领域。国际上以固定比例的组合化学为基础、以网络药理学为支撑筛选药物组合物，研制针对复杂疾病的药物快速发展。研制复方药物，中药有优势，有望在国际创新药物市场占一席之地[4，12]。
组分中药是创新中药的一种研发范式，为多学科交叉，协同研究创新药物提供了理论依据和实践方向。标准组分库是组分中药创制的基础，也是筛选发现中药新药候选药物的源泉。中药标准组分库可以快速、高效、系统、可重复地提供大量中药组分，推动共建共享，避免组分中药研究过程中的重复工作和不一致性。目前，一些中药组分库已经建立并不断丰富。如，天津组分中药工程中心建成了心脑血管疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病的常用中药和方剂的组分库。目前制备得到标准组分4万多个、单体化合物300余个，涵盖200余首中医经典方剂，可为组分中药研制提供支撑[5]。依托数字化中药信息管理系统，可以开展计算机辅助新药设计和虚拟筛选，产生候选组分中药。同时，在中医药理论指导下，开展高通量筛选、网络药理学评价和多目标优化，对组分配伍配比进行优化，提高中药新药研发的成功率。运用组分中药新药发现技术，已研发芪参益气滴丸、首乌丹参滴丸、加参片、脂肝清、三叶糖脂清片等组分中药新药，有的已经获批上市[6]。
43中成药二次开发与大品种培育由于历史原因，上市中成药品种多，但市场份额小。主要原因是产品科技含量低，药效物质、作用机制不明，质控水平低，市场定位不准。将组分中药研制相关技术成果转化應用，较好解决了相关问题。找准品种的临床优势定位，围绕药效物质和作用机制两个相对清楚，以组分化学为基础，开展系统的药学研究，优化工艺，提高质控水平。针对影响中药品种做大做强的共性问题，从临床定位、质量控制、制剂工艺优化、药效与机制研究、临床优势再评价等方面形成了中药二次开发程序和规范，建立了名优中成药二次开发系列关键技术和共性技术平台。研究成果已经在全国推广应用，不但提高了中成药科技水平，也造就了中药大品种群，目前过亿元品种已达500余个，过10亿元品种50余个，是科技创新推动传统产业发展的范例[56，13]。
44中药制药技术升级目前，我国中药工业产值达到8 000多亿元，初步形成了一定规模的产业体系。但总体上看，我国中药工业水平还比较落后，普遍处于工业20水平。如何用不稳定的中药材原料生产出批次间一致性好的中成药，是实现中药现代化、国际化的一个瓶颈问题[14]。组分中药研制模式为解决这个难题提供了思路和方法，以标准组分为基础，可以更为有效地降低药效物质在生产中的波动，为连续制药技术的实现提供可能。国内已建成的多条数字化制药生产线提供了很好的示范。目前，在线与旁线相结合的中药制药过程质量监测技术，成功用于投料、提取、醇沉、浓缩、色谱及脱色等中药制药过程质量监测，实现了中成药生产过程关键节点质控指标的监控，为中药制药质量提升提供了技术保障。组分中药新药更符合国际药品注册管理要求，有助于建立与国际接轨的中药质量标准，实现在发达国家进行药品注册，促进我国中药进入发达国家主流医药市场。
5小结
中药方剂作用特点是多靶点、多途径整合调节，符合现代疾病治疗的发展趋势。然而，中药药效物质和作用机制不清，中药如何治病目前仍是一个“黑箱”，导致中药复方发挥疗效的规律性认识不足，影响了中药疗效的稳定发挥，也阻碍了中药产品质量的提升。
组分中药是在传承基础上的创新，紧紧围绕“两个相对清楚”，开展理论创新和技术创新，实现从饮片配伍到组分配伍的转变，突破了千百年来仅凭经验组方的传统，引进了设计的理念，建立了在用药经验基础上，明确组效关系，以效应配伍为基础，进行配伍配比优化设计的组分中药研发策略和途径，为现代中药研制开拓了新的范式和领域。
组分中药理论价值不仅仅是在新药发现方面，更重要的是搭建了传统中医药学与现代科学技术沟通融合的桥梁，为诠释中医药学科学内涵、创新中药研发、中成药二次开发和传统制药技术升级换代奠定了基础，构建了关键技术体系，符合中药产业发展的需求。
组分中药研制是中药现代化的一项标志性成果，是现代中药研发的一种方法，也是中药走向国际医药市场的重要途径，对中药产业发展、国际化及中药研究具有重要意义。当然，组分中药只是现代中药研究的一个方向，更不能取代传统药物研发模式。未来组分中药理论技术发展和产品研制还有很长的路要走，更需要在政策管理和方法技术体系等方面不断进行完善[15]。
[致谢]该文参考引用了3个国家“973”计划项目研究总结报告相关内容，在此一并表示感谢。
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[责任编辑张燕]