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毕业设计(论文)开题报告
学生姓名： 范琳琳 学 号： P2001080603
所在学院： 理学院
专 业： 应用化学
设计(论文)题目： PASW对化合物毒性和活性的QSAR研究
指导教师： 李方实
2012年 2 月 21 日
开题报告填写要求
1．开题报告（含“文献综述”）作为毕业设计（论文）答辩委员会对学生答辩资格审查的依据材料之一。此报告应在指导教师指导下，由学生在毕业设计（论文）工作前期内完成，经指导教师签署意见及所在专业审查后生效；
2．开题报告内容必须用黑墨水笔工整书写或按教务处统一设计的电子文档标准格式（可从教务处网页上下载）打印，禁止打印在其它纸上后剪贴，完成后应及时交给指导教师签署意见；
3．“文献综述”应按论文的格式成文，并直接书写（或打印）在本开题报告第一栏目内，学生写文献综述的参考文献应不少于15篇（不包括辞典、手册）；
4．有关年月日等日期的填写，应当按照国标GB/T 7408—94《数据元和交换格式、信息交换、日期和时间表示法》规定的要求，一律用阿拉伯数字书写。如“2004年4月26日”或“2004-04-26”。
毕 业 设 计（论 文）开 题 报 告
1．结合毕业设计（论文）课题情况，根据所查阅的文献资料，每人撰写
2000字左右的文献综述：
文 献 综 述
前言：
芳烃类化合物用途很广,但多数是具有致癌和致突变性的有机污染物,对生态环境具有很大的潜在危害。进入人体后有蓄积作用,会破坏人体的造血功能, 损坏肝脏和肾脏, 甚至产生癌变。随着我国工农业的迅速发展,芳烃化合物的大量存在造成严重的环境污染,尤其是对水资源的污染。取代芳烃用途很广，但多数都具有毒性，甚至对生物产生致癌、致畸和致突变作用。随着环保的日趋重视, 需要越来越多的污染物的物性参数, 如溶解度( Sw) 、辛醇/ 水分配系数( Kow) 等。然而, 精确地测定每种化合物的物性参数比较困难, 这就促使人们致力于用简单易行的方法去估算它们的数值, 以便掌握该类化合物在环境行为方面的许多重要信息。
1,4- 二氢吡啶类化合物是生物和医药方面非常重要的一类化合物，其中最重要的是作为钙拮抗剂在临床上广泛应用。
定量构效关系（QSPR / QSAR） 用于解释和预测具有一定分子结构化合物的物化性质和生物活性，已经成为解释和预测化学、生物和医药领域中化合物性质和活性以及物质合成的重要工具。定量构效关系是化学信息学的一部分，以已知物质结构描述子和物质性质集为基础，建立结构与活性的数学模型，并通过数学模型获得某种化合物在特定结构下的有关数据。
本文运用PASW Statistics 18.0软件对芳烃化合物毒性进行多元线性回归，同样的方法对1,4-二氢吡啶的毒性进行回归。分别从16和17种描述符中筛选出2和3种相关性最大的描述符，建立了QSAR模型。
芳烃类化合物毒性的QSAR研究:
利用HyperChem 8.0软件中分子动力学MM+算法对23种芳烃类化合物分别进行分子结构预优化，再利用半经验量子化学AM1算法（Polak-Ribiere算法，终止判据为0.01kcal·?-1）进行分子结构最优化处理，并计算出上述芳烃类化合物的16种量子化学参数作为化合物的分子结构描述符，分别为总能量（TE）、结合能（BE）、孤立原子能（IAE）、电子能（EE）、核-核排斥能（ECC）、生成热（HF）、分子最高占据轨道能量（EHOMO）、分子最低未占据轨道（ELUMO）、最正的原子净电荷（MAX_POS）、最负的原子净电荷（MAX_NEG）、分子表面积（SA）、分子体积（V）、水合能（HE）、正辛醇-水分配系数的对数（LOG_P）、折射率（R）和极化率（P）。
采用PASW Statistics 18软件对上述23种芳烃类化合物的16种分子结构描述符进行主成分分析，以确定芳烃类化合物间存在共性的结构描述符。采用多元线性回归（置信度95%），逐步分析的方法筛选出2个分子结构描述符，分别为TE和R。
通过回归得到两个模型，选择R方较大的一个模型。以化合物毒性-lgEC50为因变量，上述筛选出的2种分子结构描述符为自变量，构建QSAR模型，得到以下多元线性回归方程：-lgEC50=1.066-0.495TE+0.35R。
为考察QSAR模型的预测能力，可以利用交叉验证系数q2来进行验证，而交叉验证系数是通过留一法Leave-One-Out（LOO）获得。通过比较芳烃类化合物毒性的实验值与预测值的差异，来衡量该QSAR模型的稳定性和适用性。其中，交叉验证系数q2计算公式如下：
式中，y为实验值，y’为预测值。
1,4-DHP抗结核活性的QSAR研究：
采用HyperChem 8.0软件，运用分子动力学MM+算法进行分子结构预优化，再利用半经验量子化学AM1算法进行分子结构最优化处理。计算出1,4-二氢吡啶类化合物的17种量子化学参数，分别为总能量（TE）、结合能（BE）、孤立原子能（IAE）、电子能（EE）、核-核排斥能（ECC）、生成热（HF）、分子最高占据轨道能量（EHOMO）、分子最低未占据轨道（ELUMO）、最正的原子净电荷（MAX_POS）、最负的原子净电荷（MAX_NEG）、分子表面积（SA）、分子体积（V）、水合能（HE）、正辛醇-水分配系数的对数（LOG_P）、折射率（R）、极化率（P）和分子量（M）。
采用Statistica 8.0对1,4-二氢吡啶的毒性进行QSAR研究同样存在主观筛选描述符的问题，故采用PASW Statistics 18 软件。
以17种量子化学参数作为化合物的分子结构描述符，运用PASW Statistics 18 软件中的主成分分析法程序，对上述30种1,4-二氢吡啶衍生物的17种分子结构描述符进行主成分分析。
再以1,4-二氢吡啶衍生物的抗结核活性lgC为因变量（y），筛选出的几种分子结构描述符为自变量（x），分别作线性回归分析。
以化合物的抗结核活性lgC为因变量，最终筛选出的分子结构描述符为自变量，构建QSAR模型，得到多元线性回归方程。logC= 1.446-0.648EE-0.906HE-3.230MAXPOS。
最后检验其模型的预测能力，方法同芳烃类化合物。
参 考 文 献
[1] Tunkelm, J.; Mayo, K.; Austin, C.; Hickerson, A. Environ. Sci. Technol. 2005, 39, 2190.
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[4] 王连生. 有机污染化学进展[M]. 北京：化学工业出版社，1998.
[5] 王雷，李凤. 取代芳烃对大型蚤急性毒性的定量构效关系研究[J]. 安徽农业科学，2010，38（23）：12542~12544.
[6] 陈学勇，邓秀琼，朱家亮，于旭彪，韦朝海. 氟化酚对梨形四膜虫毒性的定量构效关系解析[J]. 环境化学，2010，29（4）：592~598.
[7] 李吉来，杭烨超，耿彩云，黄旭日，李方实，孙家锺. 苯砜基羧酸酯类急性毒性的QSAR研究[J]. 高等学校化学学报，2007，28（1）：117~120.
[8] 刘辉，刘丹丹，柳红霞，王连生. 几种农药对发光菌毒性的测定和构效关系研究[J]. 环境污染与治理，2008，30（7）：35~38.
毕 业 设 计（论 文）开 题 报 告
２．本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段（途径）：
对于芳烃类化合物的毒性计算是之前是运用Statistica 8.0软件筛选出描述符TE、EE、R和P。由于分子总能量（TE）为电子能（EE）和核-核排斥能（ECC）的总和，所以仅选取TE作为分子能量的描述符，提取出TE、R和P三种分子结构描述符。但已排除的描述符EE的R2比保留的R、P均大，故该描述符的选择存在主观性。
本课题采用PASW Statistics 18软件对芳烃类化合物进行多元线性回归，能较客观地筛选出描述符并建立模型。
对于1,4-二氢吡啶的活性计算存在同样问题。可采用上述方法解决。
毕 业 设 计（论 文）开 题 报 告
指导教师意见：
1．对“文献综述”的评语：
能够独立查文献，文献综述较好。
2．对本课题的深度、广度及工作量的意见和对设计（论文）结果的预测：
课题难度不大，有一定的工作量。认真实验，可以得到预期的结果。
指导教师： 李方实
2012 年 2 月 21 日
所在专业审查意见：
负责人：
年 月 日